投递人 itwriter 发布于 2023-10-25 18:19
葡萄糖的另一个身份被曝光了！
今天，美国杜克大学医学院林慧观团队，在著名期刊《细胞·代谢》上发表了一篇令人震惊的研究论文[1]。
他们的研究发现，葡萄糖竟然是一个致癌的信号分子。具体来说，癌细胞在感受到葡萄糖存在时，会主动清除细胞内的游离双链 DNA，导致监视细胞癌变的 STING 信号通路无法被激活，进而促进癌症的发生和发展，甚至促进癌细胞对免疫检查点抑制剂耐药。
要知道，在今天之前，科学家都认为葡萄糖是通过参与各种代谢途径诱发癌症。林慧观团队的这个研究告诉我们，原来葡萄糖本身不经过代谢也是可以直接促癌的，而且它自身就是诱发癌症的信号分子。难怪糖摄入与那么多癌症的发生有关。
这一发现无疑改写了我们对糖促癌的认知，更重要的是，有望诞生新的抗癌疗法。杜克大学医学院陈庭金是论文的第一作者。
过度消费糖或者高血糖会促进癌症的发生和发展，已经人尽皆知了。
就在几天前，哈佛大学医学院张学宏团队，在顶级医学期刊 JAMA 上发文称：每天饮用 355 毫升及以上含糖饮料的绝经女性，患肝癌风险增加 85%[2]。
至于糖促癌的分子机制，学界普遍认为，葡萄糖通过糖酵解和三羧酸循环（TCA 循环）等代谢路径促进癌症的发生发展[3]。至于葡萄糖本身是不是可以作为一种信号分子，直接与促进癌症发生发展的蛋白相互作用，进而促进癌症的发生，目前仍无人知晓。
林慧观团队决定用生物素标记的葡萄糖，从人胚胎肾细胞 293（HEK293）的裂解液中，钓出能与葡萄糖相互作用的蛋白质。
一个名为 NSUN2 的 RNA 5-甲基胞嘧啶（m5C）甲基转移酶进入了他们的视线。因为就在三年前，有个研究团队在《细胞》上发文称，具有稳定 RNA 作用的 NSUN2 可能是个促癌蛋白，而且在多种癌症中高表达[4]。
NSUN2 可能就是那个宝。
通过一些列的体外实验，林慧观团队证实，葡萄糖确实可以与 NSUN2 结合，而且负责结合的是前面的1-28 号氨基酸。
后续的研究发现，葡萄糖与 NSUN2 结合之后，会促进 NSUN2 的寡聚化和激活，而葡萄糖的各种代谢产物则没有这种功能。
体外实验还发现，当剥夺癌细胞系的葡萄糖之后，癌细胞中 RNA 的 m5C 甲基化水平会系统性降低，只要给予生理水平（5.5mM）的葡萄糖，RNA 的 m5C 甲基化水平就会恢复。而且，葡萄糖的这种作用依赖于 NSUN2 的存在。
以上研究结果表明，葡萄糖与 NSUN2 结合之后，会促进 NSUN2 的寡聚化，激活其甲基转移酶活性，而且这一过程与葡萄糖的代谢无关，完全依赖于葡萄糖自身。
更重要的是，葡萄糖对 NSUN2 活性的影响，真的影响到了癌细胞。只要不给癌细胞供应葡萄糖，就会导致癌细胞的 NSUN2 活性下降，进而损害各种癌细胞的干性，而投喂葡萄糖就可挽救这一损害。与葡萄糖剥夺类似，单独敲除编码 NSUN2 的基因，也会损害癌细胞的存活、增殖和干性。
显然，葡萄糖确实可以作为一种信号分子，在被 NSUN2 识别之后，调控癌症的发生发展。
至于背后的分子机制，林慧观团队也做了深入地探索。
他们发现，葡萄糖在激活 NSUN2 后，会导致 100 多个基因的 RNA 发生 m5C 甲基化修饰。其中最关键的一个是核酸外切酶 TREX2 的编码基因，因为它是所有基因里面唯一一个 m5C 甲基化水平依赖于葡萄糖浓度的基因。简单来说，葡萄糖浓度升高，会促进 TREX2 的表达，提高细胞内 TREX2 浓度。
TREX2 作为一种核酸外切酶，是有降解单链 DNA（ssDNA）和双链 DNA（dsDNA）能力的[5]，这一下子就让他们想到了通过 dsDNA 监视癌细胞的 STING 通路。
如果葡萄糖通过激活感受器 NSUN2，降低了癌细胞内游离 dsDNA 水平的话，那么癌细胞中的先天免疫反应通路 STING 就会失灵了。这就意味着，癌细胞出现了，免疫系统却不知道。
林慧观团队的研究结果证实了上述猜想，癌细胞中葡萄糖/NSUN2/TREX2 轴的激活，会抑制细胞质中 dsDNA 的积累，进而抑制了 STING 通路的激活，阻碍了抗癌T细胞的活化和浸润，最终促进了癌症的发生和发展。
在研究的最后，林慧观团队探索了靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2 轴的治疗效果。
他们敲除了不响应 PD-L1 抑制剂的乳腺癌细胞系（4T1）和前列腺癌细胞系（TRAMP-C2）中编码 NSUN2 或 TREX2 的基因，结果表明，无论是 NSUN2 的编码基因缺失，还是 TREX2 的编码基因缺失，都可以激活 STING 通路，减少肿瘤发生，并克服这些细胞系对 PD-L1 抑制剂的耐药性。
这一结果意味着，靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2 轴的药物，或许可以抑制癌症的发生，或者消除癌细胞对免疫检查点抑制剂的耐药性。
总的来说，林慧观团队认为，他们发现的葡萄糖是一种促癌信号分子，是一个全新的发现，让我们对糖促癌有了更全面的认知。更重要的是，他们这个研究揭示了背后的分子机制，发现了治疗靶点，有望为癌症的预防以及克服癌细胞对免疫治疗的耐药性等，提供新的思路。
来自: mp.weixin.qq.com
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